乳腺癌17号染色体多体在HER-2基因状态及临床病理特征中的意义

２０１　３年ｌＯ月第３卷第１９期　基础医学・　乳腺癌１７号染色体多体在ＨＥＲ－２基因状态　及临床病理特征中的意义　阮思蓓　唐红　张元　罗　霞　唐明希　泸州医学院病理教研室，四川泸州６４６０００　【摘要】目的分析乳腺癌１７号染色体多体在ＨＥＲ一２基因状态及临床病理特征中的意义。方法应用荧光原位杂　交（ＦＩＳＨ）技术检测１８６例浸润性乳腺癌患者石蜡切片中ＨＥＲ一２基因扩增与１７号染色体多体情况，并分析１７号　染色体多体与ＨＥＲ一２基因扩增及各临床病理特征的关系。结果１８６例样本中，１７号染色体多体比例为４３．０％　（８０／１８６），其中ＨＥＲ一２基因扩增组６６－３％（５３／８０），ＨＥＲ一２基因未扩增组２５．５％（２７／１０６），前者显著高于后者　（ｘ‘＝３０．９２９，Ｐ＝０．０００）；１７号染色体多体与肿瘤大小及肿瘤分级显示相关（ｒ一０．１８８，Ｐ＝０．００１；ｒ＝０．１５９，Ｐ＝０．０３），　而与年龄、Ｋｉ６７、淋巴结转移、ＥＲ、ＰＲ表达及ＥＲ／ＰＲ状态无关。结论１７号染色体多体与ＨＥＲ～２基因扩增者相关；　并且可能提示乳腺癌患者预后不良。　［关键词】乳腺肿瘤；ＨＥＲ一２基因；１７号染色体；荧光原位杂交　【中图分类号】Ｒ７３７．９　【文献标识码】Ａ　【文章编号】２０９５—０６１６（２０１３）１９—３３—０３　Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　１　７ｔｈ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　ｐｏｌｙｓｏｍｙ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＨＥＲ－２　ｇｅｎｅ　ｓｔａｔｕ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆｅａｔｕｒｅｓ　ＲＵＡＮ　Ｓｉｂｅｉ　ＴＡＮＧ　Ｈｏｎｇ　ＺＨＡＮＧ　Ｙｕａｎ　ＬＵＯ　Ｘｉａ　ＴＡＮＧ　Ｍｊｎｇ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｌｕｚｈｏｕ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｌｕｚｈｏｕ　６４６０００，Ｃｈｉｎａ　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊ　ｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ａｎａｌｙｚｅ　ｔｈｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　１　７ｔｈ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　ｐｏｌｙｓｏｍｙ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＨＥＲ一２　ｇｅｎｅ　ｓｔａｔｕ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆｅａｔｕｒｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅ　ＨＥＲ－２　ｇｅｎｅ　ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　１７ｔｈ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　ｐｏｌｙｓｏｍｙ　ｉｎ　ｐａｒａｆｆｉｎ　ｓｅｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｌ　８６　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｗｅｒｅ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ｕｓｉｎｇ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ　ｉｎ　ｓｉｔｕ　ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉ０ｎ（ＦＩＳＨ），ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　１　７ｔｈ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　ｐｏｌｙｓｏｍｙ　ａｎｄ　ＨＥＲ－２　ｇｅｎｅ　ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｂｅｔｗｅｅｎ　１　７ｔｈ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　ｐｏｌｙｓｏｍｙ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆｅａｔｕｒｅｓ　ｗｅｒｅ　ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ　ｏｆ　１７ｔｈ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　ｐｏｌｙｓｏｍｙ　ｗａｓ　４３．０％ｆ８０１１８６）ａｍｏｎｇ　１８６　ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ，ｏｆ　ｗｈｉｃｈ　ｔｈｅ　ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ　ｏｆ　１７ｔｈ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　ｐｏｌｙｓｏｍｙ　ｉｎ　ＨＥＲ一２　ｇｅｎｅ　ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｇｒｏｕｐ　ｗａｓ　６６．３％（５３／８０），ｔｈｅ　ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ　ｉｎ　ＨＥＲ－２　ｇｅｎｅ　ｎｏｎ—ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｇｒｏｕｐ　ｗａｓ　２５．５％（２７／１０６），ｔｈｅ　ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｆｏｒｍｅｒ　ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｌａｔｔｅｒ（ｘ　＝３０，９２９，　Ｐ＝０．０００）；Ｔｈｅ　１７ｔｈ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　ｐｏｌｙｓｏｍｙ　ｗａｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｕｍｏｒ　ｓｉｚｅ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒａｄｅ（ｒ＝一０．１８８．Ｐ＝０．００１：　ｒ＝０．１　５９，Ｐ＝０．０３），ｂｕｔ　ｗａｓ　ｎｏｔ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｇｅ，Ｋｉ６７，ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ＥＲ　ａｎｄ　ＰＲ，ＥＲ／ＰＲ．　Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅ　１　７ｔｈ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　ｐｏｌｙｓｏｍｙ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ＨＥＲ－２　ｇｅｎｅ　ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ；Ａｎｄ　ｉｔ　ｃａｎ　ｉｎｄｉｃａｔｅ　ｐｏｏｒ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓｌ　Ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ；ＨＥＲ－２　ｇｅｎｅ；１７ｔｈ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ；Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ　ｉｎ　ｓｉｔｕ　ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ　乳腺癌原癌基因ＨＥＲ一２（人表皮生长因子受体２）的状　态与乳腺癌患者预后及应用靶向治疗药物密切相关ｌｌ－　。应　用荧光原位杂交（ＦＩＳＨ）技术能很好的反应ＨＥＲ一２基因扩　增状态，但在检测的过程中常会出现ｌ７号染色体（ＣＳＰ１７）　１对象与方法　１．１研究对象　２０１０年１１月～２０１３年５月在我科进行ＦＩＳＨ检测的浸　润性乳腺癌患者１８６例，年龄２６～６９岁。石蜡切片３　ｍ，分　别用于ＦＩＳＨ检测与ＩＨＣ检测。　１．２试剂与探针　多体性，而１７号染色体多体是否可以判定患者预后、指导术　后放化疗、及其和ＨＥＲ一２基因状态的关系是近年学者研究　的热点。本研究主要应用ＦＩＳＨ技术检测１８６例浸润性乳　ＩＨＣ检测用基因科技（上海）有限公司抗体，ＥＲ克隆号：　腺癌患者的ＨＥＲ一２基因及１７号染色体多体性，旨在探讨　ｌ７号染色体多体与ＨＥＲ一２基因扩增及乳腺癌患者临床病　理特征关系。　．　ＳＰ１；ＰＲ克隆号：ＳＰ２；Ｋｉ一６７克隆号：ＭＩＢ—Ｉ。ＦＩＳＨ检测使　用北京金普嘉公司ＨＥＲ一２基因扩增试剂盒。　１．３方法　１．３．１　ＩＨＣ技术及结果判定【基金项目】泸，ＮＮ学院博士启动基金（２０１１２０４　ｏ　泸州医学院２０１　１级在读硕士研究生　通讯作者　采用免疫组化ｅｖｉｓｉｏｎ法进行　检测。ＥＲ、ＰＲ棕色阳性定位于细胞核内：（一）＜１０％表达　阳性；（＋）１０％一３０％表达阳性；（＋＋）：３０％　５０％表达　阳性；（＋＋＋）＞５０％表达阳性。Ｋｉ６７以＜５０％为低表达，　ＣＨＩＮＡ　ＭＥＤＩＣＩＮＥ　ＡＮＤ　ＰＨＡＲＭＡＣＹ中■玉药辱牛詈３３　・基础医学・　２０１　３年１０月第３卷第１９期　以≥５０％为高表达［３１。　１．３．２　ＦＩＳＨ技术及结果判定　按照北京金普嘉公司　ＨＥＲ一２基因扩增试剂盒说明书操作。ＦＩＳＨ结果判定：（１）　红信号明显成簇成团：判定为簇状扩增；（２）若不是（１）　的情况，计数３０个细胞计算Ｒａｔｉｏ值：Ｒａｔｉｏ＜１．８为阴性；　Ｒａｔｉｏ＞２．２为阳性；Ｒａｔｉｏ介于１．８　２．２之间时，增加计数　细胞。以绿色信号≥３判定为ｌ７号染色体多体【４】。　１．４统计学方法　用ＳＰＳＳ１１．５统计学分析软件分析，组间比较用　：检验，　秩和检验及Ｓｐｅａｒｍａｎ等级相关分析，Ｐ＜０．０５为差异有统　计学意义。　２结果　２．１　１７号染色体多体与ＨＥＲ一２基因扩增的相关性　１８６例浸润性乳腺癌患者标本中，１７号染色体多体的　比例为４３．０％（８０／１８６），其中ＨＥＲ一２基因扩增组６６．３％　（５３／８０），ＨＥＲ一２基因未扩增组２５．５％（２７／１０６），前者显著　高于后者（Ｘ２＝３０．９２９，Ｐ＝０．０００　ｏ见表１。　表１　ＦＩＳＨ法检测１７号染色体多体与ＨＥＲ一２基因扩增的相关性　２．２　１７号染色体多体与各临床病理特征联系　不同肿瘤分级及肿瘤大小的１７号染色体倍体性分布　不同，差异具有统计学意义（ｘ２＝１６．２２１，Ｐ＝０．０００；Ｘ２＝６．５４９，　Ｐ＝０．０３８　ｏ　１７号染色体多体与肿瘤分级呈正相关（ｒ＝Ｏ．１５９　Ｐ＝Ｏ．０３），与肿瘤大小呈负相关（ｒ－＝－Ｏ．１８８，Ｐ－－Ｏ．Ｏ０１），而与年龄、　Ｋｉ６７、淋巴结转移、ＥＲ、ＰＲ表达及ＥＲ／ＰＲ状态无关（Ｐ＞０．０５　ｏ　见表２。　３讨论　人类大多数肿瘤都有基因组不稳定性的遗传学特征Ｉ　５＿，　其中的染色体不稳定（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ　ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ＣＩＮ）主要　是由于保持细胞基因组完整性的染色体不稳定基因突变引　起［６１。乳腺癌作为女性肿瘤死亡原因的第二位【７］，其１７　号染色体变异是近年研究的热点，其不仅可能与ＨＥＲ－２　基因扩增相关，还可能是评价乳腺癌预后，指导治疗的独　立因素。　本研究结果中，ｌ７号染色体多体比例４３％，与王富文　等［８１（３８％）及吕亚莉等［９１（４５．９％）报道的存在不同差异，　但结果基本一致，这与各个统计资料差异有关。ｌ７号染　色体多体在ＨＥＲ一２基因扩增组的分布（６６．３％）显著高于　ＨＥＲ一２基因未扩增组（２５．５％）（Ｐ＝Ｏ．０００），同大多数学者　报道一致　“ｊ，提示ＨＥＲ一２基因扩增的患者ｌ７号染色体　变异更显著，这可能是很多学者认为１７号染色体多体与　乳腺癌患者预后不良有关的原因，分析其机制可能是（１）：　ＣＳＰ１７多体者ＨＥＲ一２基因拷贝数改变继而使ＨＥＲ一２蛋白　增多，致患者预后不良。（２）＿１２】：ＣＩＮ基因突变，其中Ｒａｆ基　因突变后导致一种肿瘤转移抑制蛋白过度消耗而与乳腺癌　患者预后相关。　３４十一医药斜詈ＣＨＩＮＡ　ＭＥＤＩＣＩＮＥ　ＡＮＤ　ＰＨＡＲＭＡＣＹ　表２　１７号染色体多体与各临床病理特征联系　有研究『ｌ３】报道，ＨＥＲ一２基因无扩增但１７号染色体多　体者与既无ＨＥＲ一２基因扩增也无１７号染色体多体者比较，　其组织学分级更高、肿瘤分级更高及雌孕激素阴性阴性率更　高，而这些临床病理特征往往提示该患者预后不良，也有研究　者报道［１４】乳腺癌中染色体倍体性与肿瘤细胞分化程度、存活　率及复发率无关。　本研究进一步分析了１７号染色体多体与临床病理特　征的相关性，结果显示１７号染色体多体在肿瘤分级中分布　具有显著差异且两者呈正相关（Ｐ＜０．０５），肿瘤分级越高，　１７号染色体多体分布越多，陈红等［１５】报道１７号染色体多　体与乳腺癌淋巴结转移、ＥＲ和ＰＲ的阴性状态显著相关，　Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ等ｌｌ６１报道１７号染色体多体与乳腺癌淋巴结转移　相关。尽管各个学者分析结果情况存在不同差异，但都提示　１７号染色体多体可以在一定程度上预ＮＳＬ腺癌转归。另外　本研究中１７号染色体多体与乳腺癌肿瘤大小呈负相关，可　能与当前国内医疗技术提高、医保覆盖广，患者诊治早相关，　需要扩大统计资料进一步确定。２００７年ＡＳＣＯ／ＣＡＰ推荐检　测乳腺癌ＨＥＲ一２状态应用ＩＨＣ和ＦＩＳＨ，指南规定ＦＩＳＨ报　２０１３年１０月第３卷第１９期　基础医学　ｌ７８５－ｌ７９２．　告为ＨＥＲ一２／ＣＳＰ１７比例来判定ＨＥＲ一２状态，但是由于１７　号染色体变异率大，且可能与乳腺癌患者不良预后因素相　关，建议分别报告ＨＥＲ一２基因扩增情况以及ＣＥＰ１７的信号　数目。并且在２００９年有学者建议［１７１：ＨＥＲ一２基因状态阴性、　ｌ７号染色体多倍体的患者仍可适用靶向药物治疗，也提示　了１７号染色体多体的重要性。　综上所述，笔者认为１７号染色体多体性在乳腺癌的　发生发展中起着重要作用。一方面ＨＥＲ一２基因扩增者的　［８】王富文，应学翔，夏晓天，等．乳腺癌１７号染色体多体对ＨＥＲ一２检测　的影响及其ｌ晦床病理意义［Ｊ】．肿瘤，２０１０，３０（１）：３６—４１．　【９］吕亚莉，钟梅，刘琳，等．３３５例乳腺癌ＨＥＲ一２基因扩增及ｌ７号染　色体多体的ｌ临床病理学分析ｕ１．诊断病理学分析，２００８，１５（３）：　１６９－１７２．　［１０］白燕峰，任国平，王波，等．双探针显色和荧光原位杂交法检测乳腺癌　ＨＥＲ一２基因状态和１７号染色体的分析【ＪＪ．中华病理学杂志，２０１０，　３９（３）：１６１—１６５．　１７号染色体多体分布显著高于未扩增组，另一方面可以　一定程度上判断乳腺癌患者预后。因此建议ＦＩＳＨ检测　［１１］赵坡，姜学革，李晓瑛，等．ＦＩＳＨ检测乳腺癌ＨＥＲ一２基因扩增及１７号　结果报告应同时报告ＨＥＲ一２基因扩增情况及ＣＥＰ１７信　号数目。　染色体多体状况及其临床病理学意义的分析ｆＪ】＿中华肿瘤防治杂志，　２０１１，１８（９）：６８０—６８３．　［参考文献】　【ｌ】Ｒｏｓｓ　ＪＳ，Ｓｌｏｄｋｏｗｓｋａ　ＥＡ，Ｓｙｍｍａｎｓ　ＷＦ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ＨＥＲ一２　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｄ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ：ｔｅｎ　ｙｅａｒｓ　ｏｆ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ａｎｔｉ－ＨＥＲ－２　ｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ　［１２］尹玉峰，曾琏．乳腺癌相关染色体不稳定性的研究进展［Ｊ】．中国肿瘤　临床与康复，２０１２，１７（２）：１７５—１７７．　［１３］Ｚｈｕ　Ｘ，Ｌｕ　Ｙ，Ｌｕ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ　ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＨＥＲ２　ａｎｄ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　１７　ｐｏｌｙｓｏｍｙ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｈｕｍ　Ｐａｔｈｏｌ，　２０１１，４２（１０）：１４９９—１５０４．　ｍｅｄｉｃｉｎｅ［Ｊ］．Ｏｎｅｏｌｏｇｉｓｔ，２００９，１４（４）：３２０－３６８．　［２１　Ｃｈｏｒｎ　Ｎ．Ａｃｃｕｒａｔｅ　ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＨＥＲ２一ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｉｓ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｆｏｒ　ｓｕｐｅｒｉｏｒ　ｏｕｔｃｏｍｅｓ　ｗｉｔｈ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌ　Ｎｕｔｓ　Ｆｏｒｕｍ，２００６，３３　（２）：２６５—２７２．　［１４］Ｒｉｓｉｏ　Ｍ，Ｃａｓｏｒｚｏ　Ｉ，Ｒｅｄａｎａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．ＨＥＲ－２　ｇｅｎｅ—ａｍｐｌｉｉｆｅｄ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒｓ　ｗｉｔｈ　ｍｏｎｏｓｏｍｙ　ｏｆ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　１７　ａｒｅ　ｐｏｏｒｌｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ　ｔｏ　ｔｒａｓｔｔｌｚｕｍａｂ——　［３】李文婷，王莹．年轻女性乳腺癌中ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ一２和Ｋｉ６７的表达与　临床病理意义［Ｊ　Ｊ＿重庆医科大学学报，２０１２，３７（９）：７８４—７８５．　［４１　Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｉ　Ｕ，Ｈａｍｍｅｒｓ　ＪＬ，Ａｒｅｍ　ＦＤ，ｅｔ　１．ａＰｏｏｒ　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｕｎａｍｐｌｉｌｆｅｄ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　１７　ｐｏｌｙｓｏｍｙ　ｉｎ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．　Ｍｏｄ　Ｐａｔｈｏｌ，２００９，２２（８）：１０４４—１０４８．　ｂａｓｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２００５，１３（２）：３０５－３０９．　［１５］陈红，许建平，马小干，等．乳腺癌ＨＥＲ一２基因表达阳性者１７号染色　体倍体性与ＨＥＲ２蛋白表达及临床预后因素的相关性分析［Ｊ】．重庆　医学，２００９，３８（７）：８０３—８０４．　［１６］Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ　Ｆ，Ｍｉｙｏｓｈｉ　Ｙ，Ｅｇａｗａ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌｉｎｉｃ。ｐａｔｈ０ｌｏｇｉｃ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ　ａｎｅｕｓｏｍｙ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ｌｕｏｒｆｅｓｃｅｎｃｅ　ｉｎ　［５］Ｆｕｎｄｉａ　ＡＦ，Ｌａｒｒｉｐａｌ，Ｓｌａｖｕｔｓｋｙ　Ｉ．Ｇｅｎｅｔｉｅ　ｌｔａｅｒａｔｉｏｎｓ　ｇｅｎｏｍｉｃ　ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ｃｅｌｉａｃ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ａｃｔａ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　Ｌａｔｉｎｏａｍ，２００９，３９：５５—６２．　［６】Ｍｉｃｈｏｒ　Ｆ．Ｃｈｍｍｏｓｏｍａｌ　ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｈｕｍａｎ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ】．Ｐｈｉｌｏｓ　Ｔｒａｎｓ　Ｒ　Ｓｏｃ　Ｌ０ｎｄＢＢｉｏｌ　Ｓｅｉ．２００５．３６０（１４５５）：６３１—６３５．　ｓｉｔｕ　ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００１，９３（２）：１６５—１７０．　［１７】Ｓｈａｈ　ＳＳ，Ｗａｎｇ　Ｙ，Ｔｕｌｌ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｈｉｇｈ　ｃｏｐｙ　ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆ　ＨＥＲ２　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｐｏｌｙｓｏｍｙ　１７　ｏｎ　ＨＥＲ２　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　［７］Ｂｅｒｒｙ　ＤＡ，Ｃｍｎｉｎ　ＫＡ，Ｐｌｅｖｒｉｔｉｓ　ＳＫ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ａｎｄ　ａｄｊｕｖａｎｉ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｄｉａｇｎ　Ｍｏｌ　Ｐａｔｈｏｌ，２００９，１８（１）：３０－３３．　ｋｅｍｐｙ。ｎ　ｍ。ｒｔａｌｉｔｙ　ｆｍｌｍ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒｆＪ］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２００５，３５３（１７）　：ｌ’　（收稿日期：２０１３—０８—１９）　（上接第３２页）　［１２】Ｖｏｇｎｏｌａ　ＡＭ，Ｒｉｅｅｏｂｏｎｏ　Ｌ，Ｍ　ｉｒａｂｅｌｌａ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｓｐｕｔｕｍ　ｍｅｔｌｌａｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－１　ｒａｔｉｏ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ａｉｒｌｆｏｗ　ｏｂｓｔｕｃｔｒｉｏｎ　ｉｎ　ａｓｔｈｍａ　ａｎｄ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ［Ｊ］．　Ａｍ　ＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＭｅｄ，２００３，１５（８）：１９４５—１９５０．　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｓｅｖｅｒｅ　ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ａｍ　ＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔ　ＣａｒｅＭｅｄ，２００６，１７（３）：１１１４—１１２１．　［１７］Ｒｏｓｅｌｌ　Ａ，Ｍｏｎｓｏ　Ｅ，Ｓｏｌｅｒ　Ｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ　ｏｆ　ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ，２００５，１６（５）：　８９１—８９７．　【１３】Ｌｅｇｒａｎｄ　Ｃ，Ｇｉｌｌｅｓ　Ｃ，Ｚａｈｍ　ＪＭ，ｅｔ　ａ１．Ａｉｒｗａｙ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ｄｙｎａｍｉｃｓ：ＭＭＰ－９　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｃｅｌｌ－ｅｘｔｒａｅｅｌｌｕｌａｒ　ｍａｔｉｒｘ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏ１．１９９９，１４（６）：５１７—５２９．　［１４］Ｍｏｌｅｔ　Ｓ，Ｂｅｌｌｅｇｕｉｃ　Ｃ，Ｌｅｎａ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｉｎ　ｍａｅｒｏｐｈａｇｅ　［１８］张莉．中西医结合治疗老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期的疗效观　察［Ｊ］．中外医学研究，２０１３（２４）：２６—２７．　［１９］朱霞，谢民栋，梁剑凌．５０例慢性阻塞性肺疾病发病的危险因素调查　分析［Ｊ］．中国现代医生，２０１３，５１（１３）：６—７．　ｅｌａｓｔａｓｅ（ＭＭＰ－１　２）ｉｎ　ｌｕｎｇｓ　ｆｒｏｍ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｌｌ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ［Ｊ］．ＩｎｆｌａｍｍＲｅｓ，２００５，５（４）：３１－３６．　【１５］Ｈｕｒｓｔ　ＪＲ，Ｐｅｒｅｒａ　ＷＲ，Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ　ＴＭ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ａｎｄ　ｕｐｐｅｒ　ａｎｄ　ｌｏｗｅｒ　ａｉｒｗａｙ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ａｔ　ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｐｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　［２０］姜传杰．慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭ｌ临床分析［Ｊ］．中国医药科　学，２０１３（１３）：１７７—１７８．　［２１］林汉国，覃金玉．无创正压通气联合纳洛酮治疗慢性阻塞性肺疾病并　发Ⅱ型呼吸衰竭的疗效观察【Ｊ１．内科，２０１３，８（１）：３３—３４．　（收稿日期：２０１３—０６—１７）　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ａｍ　ＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２００６，１７（３）：７１－７８．　【１６］Ｐａｐｉ　Ａ，Ｂｅｌｌｅｔｔａｔｏ　ＣＭ，ＢｒａｃｃｉｏｎｉＦ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ａｉｒｗａｙ　ＣＨＩＮＡ　ＭＥＤＩＣＩＮＥ　ＡＮＤ　ＰＨＡＲＭＡＣＹ十一玉药耕詈３５