第八章系统综述和Meta分析
一、学习要求
1.应掌握内容
掌握系统综述和Meta分析的基本概念、步骤和方法；系统综述和
Meta分析中存在的偏倚及其检查；正确解说Meta分析的结果。
2.需熟悉的内容3.需了解的内容
研究的质量评估。
系统综述和Meta分析的简史；为什么要进行系统综述和Meta分
析；Meta分析常用统计方法。
二、学习要点
（一）概述1.基本概念
系统综述是指针对某个主题进行的二次研究，在复习、分析、整理和
综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行，综述过程要依照一定的标准化方法。
Meta分析是一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学问题所取得的研究结果。比1991）较和综合的结论是否有意义，取决于这些研究是否满足特定的条件（Fleiss&Gross，。
2.为什么要进行系统综述和Meta分析（1）海量信息需要整合；（2）避免“只见树木不见森林”；（3）克服传统文献综述的缺陷；（4）连接新旧知识的桥梁。（二）步骤和方法1.拟定研究计划
系统综述和Meta分析是对已有的研究结果的综合，可以视为证据
的观察性研究，因此与开展其他研究一样，首先要拟定一个详细的课题计划书。计划书中应阐明本次系统综述和Meta分析的目的，检验假设，特殊注意的亚组，确定和选择研究的方法和标准，提取和分析资料的方法和标准等。首先，研究目的应当简单明确。其次，要根据研究目的确定文献的入选和排除标准。第三，拟定一个标准的资料摘录表，从每篇入选的文献中提取相关信息。如果采用盲法，可以复印原文，将文章标题页的内容覆盖，再由摘录者提取研究资料。
2.收集资料
资料收集的原则是多途径、多渠道、最大限度地收集相关文献。必须
同时利用其他途径广泛收集资料，特别要注意那些未正式发表的所谓“灰色文献”。若系统综述只包括那些有限的已发表的试验，可能会导致假阳性结果。同样，如果综述里的文
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献局限于单一语种，则其结论存在偏倚的可能性也较大。此外，请教相关领域的专家、利用近年来国内外发展的各种循证医学资源也是获得文献信息的有效途径。
3.根据入选标准选择合格的研究
通过各种途径，尤其是计算机检索查到的文献可
能很多，必须根据本次研究的入选和排除标准进行仔细的筛选，挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析。
4.复习每个研究并进行质量评估
一般来说，至少应从以下三方面来评估一个研究
的质量：①方法学质量：研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度；②精确度：即随机误差的程度，一般用可信限的宽度来表示；③外部真实性：研究结果外推的程度。
对随机对照试验的方法学质量可以考察：①受试者分组是否真正随机；②随机方案是否隐藏；③是否详细说明入选标准；④组间基线是否可比；⑤研究过程中是否使用了盲法；⑥对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细记录，是否报告失访原因；⑦是否采用意向分析（ITT）法分析结果；⑧患者的依从性如何，进一步采用打分的方法进行质量评分。
5.提取信息，填写过录表，建立数据库
每一个研究都应按事先制定的资料摘录表
内容提取相应信息并填表，这些信息通常包括原始研究的一般资料、计算总效应值的有关数据、原始研究的临床特征和方法学质量4部分。进一步使用专用的Meta分析软件建立数据库。
6.计算各研究的效应大小
数据录入后可以采用相应的公式计算各研究的
效应大小。通常两组间比较时，连续变量用平均差值表示效应的大小；二分变量用率差、比值比（OR）、相对危险度（RR）等来表示效应的大小。
7.异质性检验
即统计量的齐性检验，目的是检查各个研究的结果是否具有可
合并性。研究在对象、干预措施和结局方面足够相似的情况下，可以忽略异质性，采用固定效应模型进行分析；如果存在异质性，但合并资料仍然具有临床上的意义，则可采用随机效应模型；如果存在严重异质性，建议不要进行Meta分析，而是根据试验特征如性别、年龄、病情严重程度、疾病分期、基线危险度、干预的强度和时间等进行亚组分析，或进行敏感性分析，或考虑协变量的影响进行Meta回归分析，以解释异质性的来源。
8.敏感性分析
敏感性分析最常用的方法是分层分析，即按不同研究特征，如不同
的统计方法、研究的方法学质量高低、样本量大小、是否包括未发表的研究等，将各研究分为不同组后，按Mental-Haenszel法进行合并分析，再比较各组及其与合并效应间有无显著性差异。
9.总结报告
Meta分析的结果可以使用直观的图示方法表示。最终，可以参考近年
来国际上提出的观察性研究和随机对照试验的Meta分析声明进行总结报告。
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（三）Meta分析常用统计方法
Meta分析常用的统计方法主要涉及两点，一是对各研究结果进行异质性检验（又叫一致性检验、齐性检验），二是根据检验结果选用固定效应模型或随机效应模型对各研究的统计量进行加权合并。这些统计分析可以利用Meta分析软件，如免费软件Revman4.2进行。
1.两均数之差的合并和一致性检验2.两率之差的合并和一致性检验
3.病例对照研究OR值的合并和一致性检验（四）偏倚及其检查1.偏倚的种类
（1）发表偏倚：指具有统计学显著性意义的研究结果较无显著性意义和无效的研究结果被报告和发表的可能性更大。在目前的情况下，只能采取多渠道收集资料以获得尽可能多的RCT，并以此为基础进行Meta分析。此外，可以应用统计学方法，计算拒绝结论所需的未发表研究数量的大小，评估发表偏倚对研究结果的影响。具体测量方法有敏感性分析、漏斗图、失效安全数等。
（2）定位偏倚：在已发表的研究中，阳性结果的文章更容易以英文发表在国际性杂志，被引用的次数可能更多，重复发表的可能性更大，从而带来文献定位中的偏倚。
1）英语偏倚：英文杂志上发表的Meta分析经常将原始文献的语言为英语，而非英语国家的研究者也经常用母语在当地杂志发表他们的研究结果。尤其值得注意的是，这些研究者可能更多地将阳性结果发表于国际性的英文杂志，而将阴性结果发表在当地杂志。
2）文献库偏倚：世界上几个主要的医学文献检索库虽然包括了3000～4000种杂志，但绝大部分来自发达国家，发展中国家仅占2%。而且发展中国家具有阳性结果的研究可能更容易发表在这些文献检索库所收录的杂志中，从而引入偏倚。
（3）引用偏倚：手工检索文献时，通过文章后面所列的参考文献可以进一步查找其他相关文章。但在Meta分析中这种途径可能带来引用偏倚，因为支持阳性结果的研究比不支持的研究可能更多地被作为参考文献加以引用。此外，杂志的知名度对文章的引用也会产生影响。
（4）多次发表偏倚：同一研究多次发表会从几方面引入偏倚。首先，阳性结果的研究更容易多次发表或作为会议报告，这就使得这些文章更容易被查到并纳入Meta分析中。其次，Meta分析中如果包括重复数据会高估疗效。
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（5）有偏倚的入选标准：通常文献入选标准由熟悉所研究领域的调查者来制定，那么这个标准就可能受调查者知识的影响。对入选标准的处理可能导致某些阳性结果的研究被选择，而阴性结果的研究被排除。
2.偏倚的检查
Meta分析中先根据一个基本的入选标准收集全部的研究，再考虑不
同的入选标准进行彻底的敏感性分析，这是检查上述偏倚的最佳途径。此外还可以采用漏斗图分析和计算失效安全数来检查偏倚的程度。
（1）漏斗图：指相对于样本量的效应值，是以研究的效应估计值作为横坐标，样本量作为纵坐标画出的散点图，漏斗图分析就是根据图形的不对称程度判断Meta分析中偏倚有无的一种简单方法。如果Meta中没有偏倚，图形构成一个对称的倒置“漏斗”；反之，如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在。
Meta分析中还可以计算需多少阴性研究结果的报告才能使结论逆转，（2）失安全数：即失安全数（Nfs）来估计发表偏倚的程度。P为0.05和0.01时的失安全数计算公式如下。
Nfs0.05=（∑Z/1.）2-SNfs0.01=（∑Z/2.33）2-S
公式中S为研究个数，Z为各研究的Z值。失安全数越大，说明Meta分析的结果越稳定，结论被推翻的可能性越小。
三、典型试题分析
1.关于Meta分析，下列哪项描述是错误的A.可以比较和综合多个同类研究的结果B.任何研究的结果都能进行Meta分析C.是一种单纯的定量合成方法D.属于二次研究
E.是系统综述中使用的一类统计学方法答案B
[评析]本题考试要点：Meta分析的概念。
Meta分析是一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学问题所取得的研究结果。比较和综合的结论是否有意义，取决于这些研究是否满足特定的条件。这一定义不仅明确指出Meta分析的目的是比较和综合多个同类研究的结果，还进一步指出Meta分析具有一定的适用性，澄清了那种任何研究的结果都能进行Meta分析的模糊观念。
四、习题
（一）单项选择题
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[A1型题]
1.Themostcommonmethodofsensitivityanalysisis:ARegressionanalysisBCorrelationanalysisCStratifiedanalysisDHeterogeneitytestEANOVAanalysis2.Meta分析的适用指征包括
A.需要做一项紧急决定，而又缺乏时间进行一项新的试验B.有关药物和其他治疗，特别是副作用评价方法的研究C.目前没有能力开展大规模的临床试验引用偏倚D.研究结果矛盾时E.以上均正确
3.如果各研究的结果是同质的可以采用下列哪种方法计算合并后的综合效应A.随机效应模型D.A、B、C均可
B.固定效应模型E.A、B、C均不可
C.混合效应模型
4.Theaimoftheheterogeneitytestis:
ACheckalltheauthenticityoftheresultsofindependentresearchBCheckallthereliabilityoftheresultsofindependentresearchCCheckallthesensitivityoftheresultsofindependentresearchDCheckalltheconsolidationoftheresultsofindependentresearchECheckalltherepresentationoftheresultsofindependentresearch（二）多项选择题
1.可以用于测量发表偏倚的方法有A.失安全数D.漏斗图
B.敏感性分析E.森林图
C.异质性检验
2.Meta分析中常见的偏倚包括A.英语偏倚D.引用偏倚
B.发表偏倚E.多次发表偏倚
C.文献库偏倚
3.评估一个研究的外部真实性其外推人群包括A.实际人群
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B.研究人群C.其他有关人群
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D.目标人群E.职业人群
4.评估一个研究的质量至少应包括下列哪些方面A.资料来源D.内部真实性（三）名词解释1.Systematicreview2.Meta-analysis3.Methodologicalquality4.Funnelplots5.Precision6.Externalvalidity（四）简答题
1.简述一个好的系统综述应该具备的主要特征。2.DescribethegeneralstepsofMeta-analysis?
3.系统综述和Meta分析与传统文献综述相比较具备哪些新功能。4.如何考察随机对照试验的方法学质量。（五）论述题
1.Discussthepurposeofheterogeneitytest,thecauseofheterogeneityandthedealprocess.
五、参
（一）单项选择题1.C2.E3.B4.D（二）多项选择题1.ABD
2.ABCDE3.ACD
4.BCEB.精确度E.方法学质量
C.外部真实性
（三）名词解释
1.系统综述（systematicreview）：是指针对某个主题进行的二次研究，在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行，综述过程要依照一定的标准化方法。
2.Meta分析（Meta-analysis）：是一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学问题所取得的研究结果。比较和综合的结论是否有意义，取决于这些研究是否满足特定的条件。
3.方法学质量：研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度。
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4.漏斗图（funnelplots）：指相对于样本量的效应值，是以研究的效应估计值作为横坐标，样本量作为纵坐标画出的散点图，漏斗图分析就是根据图形的不对称程度判断Meta分析中偏倚有无的一种简单方法。
5.精确度：即随机误差的程度，一般用可信限的宽度来表示。6.外部真实性：研究结果外推的程度。（四）简答题
1.清楚地表明题目和目的；采用综合的检索策略；明确研究入选和排除标准；列出所有入选的研究；清楚地表达每个人选研究的特点并对它们的方法学质量进行分析；阐明所有排除研究的原因；如果可能，使用Meta分析合并合格研究的结果；如果可能，对合成的结果进行敏感性分析；采用统一的格式报告研究结果。
2.①拟定研究计划；②收集资料；③根据入选标准选择合格的研究；④复习每个研究并进行质量评估；⑤提取信息，填写过录表，建立数据库；⑥计算各研究的效应大小；⑦异质性检验；⑧敏感性分析；⑨总结报告。
3.①对同一问题可提供系统的、可重复的、客观的综合方法；②定量综合；③通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估计值；④回答原各研究未提出的问题。
4.①受试者分组是否真正随机；②随机方案是否隐藏；③是否详细说明入选标准；④组间基线是否可比；⑤研究过程中是否使用了盲法；⑥对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细记录，是否报告失访原因；⑦是否采用意向分析（ITT）法分析结果；⑧患者的依从性如何，进一步采用打分的方法进行质量评分。
（五）论述题
1.异质性检验即统计量的齐性检验，目的是检查各个研究的结果是否具有可合并性。
由于各研究的设计不同，进行试验的条件不同，试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同，以及协变量的存在均可能产生异质性。各研究之间存在下来情况是造成差异的可能原因：①临床异质性（概念上的异质性）：如对象特征、诊断、干预、对照、研究地点、评价结局等不同；②方法学异质性：研究设计与质量不同；③统计学上的异质性：不同试验中观察得到的效应，其变异性超过了机遇（随机误差）本身所致的变异性。
当异质性作用存在时要根据不同的情况采取不同的处理。研究在对象、干预措施和结局方面足够相似的情况下，可以忽略异质性，采用固定效应模型进行分析；如果存在异质性，但合并资料仍然具有临床上的意义，则可采用随机效应模型；如果存在严重异质性，
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建议不要进行Meta分析，而是根据试验特征如性别、年龄、病情严重程度、疾病分期、基线危险度、干预的强度和时间等进行亚组分析，或进行敏感性分析，或考虑协变量的影响进行Meta回归分析，以解释异质性的来源。
（哈尔滨医科大学公共卫生学院北京大学公共卫生学院
田文静詹思延）
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