・２０・
向。理想的ＲＶ疫苗是全部根除其感染，但目前比较现实的策略应是消除严重的病情，而允许有轻微或无症状的感染存在。
参
考
文
献
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侵袭性曲霉菌感染的诊断治疗进展
余进李若瑜
北京大学第一医院北京１０００３４
中图分类号：Ｒ３７９．６
文献标识码：Ａ
文章编号：１００７－８１３４（２００６）０１－００２０－０２
（１－３）－Ｄ－葡聚糖检测β－（１－３）－Ｄ－葡聚糖是１．１．１β－
真菌细胞壁的组成成分之一，接合菌以外的真菌都具有这一成分，但它不是曲霉菌细胞壁特异的成分。这种诊断方法可以诊断多种真菌的系统感染，但是不能区分感染真菌的种类。β－（１－３）－Ｄ－葡聚糖血浆检测的阈值为２０ｐｇ／ｍｌ。该方法具有良好的敏感性和特异性，文献报告在４１例确诊ＩＡ患者中有３７例阳性，同时检测的５９例无真菌感染的肿瘤或结缔组织病的对照中，无一例阳性［１］。
（ｇｌａｃｔｏｍａｎｎａｎ，ＧＭ）检测半乳甘露聚１．１．２半乳甘露聚糖
糖是曲霉菌细胞壁的特异组成成分。ＥＬＩＳＡ方法（ｐｌａｔｅｌｉａａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）是ＧＭ抗原检查中最为敏感的方法，其可以检测到的最低抗原浓度为１ｎｇ／ｍｌ。其灵敏度在６０％左右，特异度可以达到９０％。笔者所在实验室检测了４８例患者，其中确诊ＩＡ４例，３例阳性；高度怀疑ＩＡ１３例，８例阳性；可疑ＩＡ３１例，２例阳性。灵敏性为６４．７％，特异性为９３．５％，假阳性率为６．５％，
［２］
假阴性率为３５．３％。血清ＧＭ抗原的ＥＬＩＳＡ检查假阳性和假阴性的情况应具体分析。其中Ｃｕｔ－ｏｆｆ值对结果有明确的影响，取０．５时敏感性增高，有利于早期诊断，但特异性相对差，有可能出现假阳性；取１．５时特异性提高。该方法还可动态观察病情变化。一般来说，其假阳性率为１％～１８％［３］，假阴性率为８％～１０％［４］。假阳性可能的原因有：①交叉反应；②应用哌拉西林／他唑巴坦。假阴性的原因可能与血管侵犯较轻，低真菌负荷，一过性抗原血症的发生有关。尽管存在着一些不足，该方法仍然是一种较好
侵袭性曲霉病（ｉｎｖａｓｉｖｅａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ，ＩＡ）主要发生在免疫
受损人群，如急性白血病、骨髓干细胞移植、实体器官移植、恶性肿瘤化疗等患者。近年来的流行病学观察表明，ＩＡ患者的发病率有逐年增多趋势，在尸解病例中超过了念珠菌感染。本病的病死率很高，在５６％～８８．１％之间。早期诊断后应用抗真菌药物治疗可以显著改善患者预后。对于侵袭性曲霉菌感染，目前研究的焦点问题集中在早期诊断方法和有效治疗手段这两方面。由于ＩＡ的临床表现缺乏特殊性，其早期诊断十分困难，如何提高早期诊断水平一直是一个挑战。侵袭性曲霉菌感染的治疗手段有限，传统药物不良反应较多了其广泛应用，新型抗真菌药物的开发和应用一直是临床的迫切需要。１
侵袭性曲霉病的早期诊断方法
曲霉菌感染的常规诊断方法主要包括真菌显微镜检查和培养、组织病理学检查、影象学检查等。目前研究热点主要集中在发展早期、快速和特异诊断手段方面。研究最多也最有发展前景的是血清学方法和分子生物学方法，简称非培养诊断。１．１血清学诊断方法血清学检查主要分为抗原检查和抗体检查２类，其中抗原检查更为可靠也应用较多。β－（１－３）－Ｄ－葡聚糖是真菌细胞壁的成分，通过检测该成分可以诊断多种真菌（接合菌除外）的系统感染。半乳甘露聚糖（ｇｌａｃｔｏｍａｎｎａｎ）是曲霉菌细胞壁的成分，采用ＥＬＩＳＡ方法（ｐｌａｔｅｌｉａａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）检测这一抗原是目前公认的最为敏感的检测方法，已在欧洲和美国普遍应用。
传染病信息２００６年第１９卷第１期
的血清学检测方法，操作简便，快速，结果重复性好。该指标可早于培养和组织学阳性结果１周以上而出现阳性，对于早期诊断侵袭性曲霉菌感染有重要意义。
１．２分子生物学检查ＰＣＲ方法应用于真菌感染诊断的优势逐渐得到肯定，由于其灵敏性高，可以同时进行种属鉴定。目前国际上普遍应用的方法是先采用通用引物扩增，对阳性结果再用种特异引物进行确定，如巢氏ＰＣＲ、ＰＣＲ－ＥＬＩＳＡ、实时ＰＣＲ方法等。
在不同的研究中ＰＣＲ方法诊断ＩＡ的灵敏度（４５％～１００％）和特异度（７．９％～１００％）差异较大［６－８］。可能与各个研究的样本量不同以及试验方案差异较大有关。ＰＣＲ检测中也存在着假阳性和假阴性的情况。假阳性主要由于污染产生，试验中须要严格控制污染。假阴性可能与检测试验的敏感性、一过性ＤＮＡ血症等因素有关。须要进一步优化试验方法来改善。有研究者认为多次多时间点检测可以降低假阴性的发生。
目前仍然没有一个公认的检测方法来早期诊断侵袭性曲霉病。对于高危人群怀疑出现侵袭性曲霉菌感染时应该充分利用可行的检测方法，例如：真菌显微镜检查、真菌培养、组织学检查、影像学检查、血清学检查以及分子生物学检查来帮助诊断，指导治疗，从而降低患者的死亡率。２
曲霉菌感染治疗进展
目前国际上对新型抗真菌药物的研究和开发主要集中在
降低多烯类抗真菌药物的毒副作用、筛选新结构和新作用机制药物以及对类抗真菌药物进行优化和开发等几个领域，已经从中筛选出多个广谱、高效、低毒的药物进入临床实验。国外应用于临床治疗的部分新药也在近期相继在国内上市。关于曲霉菌感染的治疗，近年来取得了突破性进展，最近在德国召开的医学真菌学进展会议（ＴｒｅｎｄｓｉｎＭｅｄｉｃａｌＭｙｃｏｌｏｇｙ）和美国微生物学会的抗微生物药物及化学治疗会议（ＩＣＡＡＣ）上已充分显示出这一点。
新型类抗真菌药物伏力康唑，抗菌谱广，对于念珠菌、新生隐球菌和毛孢子菌都有良好的抑制活性；对曲霉菌、尖端赛多孢子菌、镰刀菌、皮炎芽生菌和荚膜组织胞浆菌等都有抑制作用；但对于接合菌无抑制活性。Ｈｅｒｂｒｅｃｈｔ等进行的一项由全球９５个中心参加的随机临床试验中，对２７７例免疫受损的急性肺侵袭性曲霉病患者中观察了伏力康唑与两性霉素Ｂ的疗效，证实伏力康唑在治疗有效率以及患者存活率等方面均优。伏力康唑的治疗剂量是６ｍｇ／ｋｇ，１／１２ｈ，用药２ｄ，然后以４ｍｇ／ｋｇ，１／１２ｈ维持或以２００～３００ｍｇ，２／ｄ，口服。目前该药已成为抗曲霉菌感染的一线用药［９］。
泊沙康唑是从伊曲康唑衍生而来的新型唑类抗真菌药物，目前只有口服剂型。抗菌谱广，对于曲霉菌、荚膜组织胞浆菌、赛多孢子菌、离蠕孢、接合菌、镰刀菌、酵母菌如念珠菌和隐球菌都有强大的抑制活性。其毒副作用谱与其他唑类药物相似。
・２１・
棘白菌素类是一类全新的作用于真菌细胞壁的药物，通
过抑制β－１，３葡聚糖合成酶干扰真菌的细胞壁的合成。代表药物卡泊芬净已在国内上市。该药对于念珠菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、球孢子菌病以及卡氏肺孢子菌病均有较好的效果。卡泊芬净对于侵袭性曲霉病有良好的效果，在两性霉素Ｂ、两性霉素Ｂ脂质剂型或是伊曲康唑治疗失败的或是两性霉素Ｂ不能耐受的患者中用卡泊芬净进行治疗，总有效率为４５％，对于两性霉素Ｂ不能耐受者治疗有效率为７５％，在卡泊芬净与多烯类、唑类的联合用药中，大部分为相加，少数为协同，未观察到拮抗作用。另一种棘白菌素类药物米卡芬净也将在国内上市，该药对大多数念珠菌均有较好的抑制活性，对于曲霉菌也有良好的体外抑制活性，但对于新生隐球菌、镰刀菌、接合菌和毛孢子菌等无抑制活性。
近年来，侵袭性曲霉菌感染的增多使得在其诊断和治疗方面的研究较多［９］，进展也较快，尤其是多种抗真菌药物的相继问世，为临床治疗疾病提供了多种选择。但是，在诊断方面，目前手段有限，血清学方法的敏感度和特异度不能满足需要，而分子生物学方法还处于研究阶段，所以在这一领域的研究空间很大，期待开发更多新技术、新方法，以最终提高诊断水平。
参
考
文
献
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ｕｓｉｎｇｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｒｅｓｏｎａｎｃｅｅｎｅｒｇｙｔｒａｎｓｆｅｒａｎｄｔｈｅｌｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０００，３８（２）：５８６－５９０．［８］ＨｅｒｂｒｅｃｈｔＲ，ＤｅｎｎｉｎｇＤＷ，ＰａｔｅｒｓｏｎＴＦ，ｅｔａｌ．Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅｖｅｒｓｕｓ
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（包括某些氟康唑耐药的念珠菌）