【关键词】 儿童；青少年；抑郁障碍；治疗 【关键词】 儿童；青少年；抑郁障碍；治疗 儿童抑郁症与成年人抑郁症的关系目前尚不确定，治疗成年人抑郁症疗效显著的药物用于未成年人时，其疗效和不良反应可能有很大的不同，而未成年人抑郁症的药物治疗研究十分有限，为此，作者对目前有关儿童青少年抑郁障碍（MDD）的研究结果进行了综述，以期对临床能有所帮助。 1 三环类抗抑郁剂（TCAs） TCAs用于抑郁症的治疗已有近半个世纪的历史。过去很长时期内，这类药物是治疗各种抑郁症的首选药物，在儿童青少年人群中也曾广泛应用。 上世纪70年代末开始，先后有几项开放性研究对丙咪嗪、阿米替林、去甲替林和去甲丙咪嗪等治疗急性期儿童青少年MDD的疗效进行临床验证，其中儿童显效率为60～80%，青少年为44～75%。然而，后来的双盲对照研究几乎一致表明，TCAs治疗儿童青少年MDD的疗效和安慰剂相差无几，个别研究甚至发现，对既往曾经有过严重或慢性抑郁发作的青少年MDD，去甲替林的显效率只有8%，安慰剂却有21%［1］。Birmaher等［2］对青少年慢性难治性MDD的研究显示，经阿米替林（平均173.1±56.3mg・d-1）治疗10w，研究组虽多数症状减轻和社会功能改善，但与安慰剂组的差别无显著性。Hazell等［3］对12篇TCAs治疗儿童青少年（6～18a）抑郁症的双盲对照研究报告进行再分析发现，这类药物的疗效与安慰剂相比没有明显优势。对这一研究结论的解释有多方面考虑［1，4］：首先是方法学问题。上述研究均受到诸如样本量偏小、剂量不足、观察时间短（一般6～8w）等，因而可能影响药物疗效的观察；其次涉及到安慰剂的作用。安慰剂对儿童青少年MDD的显效率达到40～60%，明显高于成年人的30～40%，因而可能掩盖了对照组与治疗组间疗效差别的显著性。造成安慰剂显效率偏高的原因则可能与样本中轻、中度抑郁甚至继发性抑郁（容易对安慰剂产生反应）较多，而具有抑郁症状（儿童青少年MDD较成人MDD发生率低）的重度抑郁较少有关。或由于年轻人情感症状不稳定而容易导致疗效评定的偏差；第三个原因，也可能是最根本的原因在于发育因素：一方面，上述研究大多使用的是叔胺类或去甲肾上腺素（NE）能TCAs，它们主要通过阻止NE的摄取产生抗抑郁效应，但在儿童青少年时期NE能系统还未充分发育成熟，所以这类药物难以发挥最佳效应。另一方面，至少对青少年来说，伴随青春期到来而出现的内分泌变化可能影响TCAs的疗效。例如，高浓度性激素会严重抑制单胺类神经递质的功能，再者，儿童青少年MDD某些现象学特征，如较多出现不典型抑郁症状、共患障碍的发生率较高，比成年人更容易转向双相障碍等，也可能是TCAs治疗无效的原因。 基于上述研究结论，加之潜在的毒副作用，目前已不再将TCAs作为治疗儿童青少年MDD的一线药物。尽管如此，个别病例对它们的治疗反应可能优于其它药物。对于MDD与ADHD、遗尿症或发作性睡病共患者，TCAs仍不失为较好的选择［4］。[!--empirenews.page--] 2 选择性5HT回收抑制剂（SSRIs） SSRIs治疗成年抑郁症获得成功，也越来越多地用于儿童青少年MDD的治疗。在美国，19～1994年这类药物用于儿童青少年MDD的处方量增加了4倍。北欧国家芬兰的调查表明，近年用于儿童青少年MDD的药物几乎全部是SSRIs［1］。 开放性研究表明，氟西汀治疗青少年MDD的显效率约为70～90%［1，4］。Simeon等［5］对40名13～18aMDD的双盲对照研究发现，除了睡眠障碍外，氟西汀组所有临床评定指标的改善均优于安慰剂组，但可能由于样本小、时间短（6w），差异并无统计学意义。 Emslie等［3］首次报道氟西汀用于96例儿童青少年双盲对照研究，患者为7～17a的门诊病例。结果显示，从治疗第5w开始，两组抑郁量表（CDRSR）评分开始显现差别；8w末氟西汀组临床总体印象量表（CGI）评定为明显或非常明显改善27例（56.3%），安慰剂组16例（33%），两组差异有极显著性。按性别、年龄比较，男女之间≤12a组与≥13a组之间的显效率均相近。不过，治疗8w末氟西汀组抑郁症状完全缓解者只有31%。1a后对87名患者跟踪随访，74例（85%）抑郁症状完全缓解，其中47例用氟西汀治疗。提示要达到理想治疗效果，需要更长时间。为了进一步验证这一研究结果，Emslie等［6］又进行了另一项为期9w的大样本双盲对照研究，氟西汀组10mg・d-1治疗1w，然后增加到20mg・d-1。结果显示，CDRSR评分
从治疗第1w开始直到研究结束，氟西汀组每周抑郁症状的改善都较对照组明显，差异有显著性。这一研究不仅证实氟西汀治疗急性期儿童青少年MDD安全有效，而且10mg・d-1就可能发挥治疗作用。 Keller等［7］对帕罗西汀和丙咪嗪治疗青少年（年龄12～18a）MDD进行了为期8w的双盲对照研究，发现无论是显效率还是抑郁心境和临床总体印象的改善帕罗西汀组均优于安慰剂组，而丙咪嗪组与安慰剂组之间这些指标无显著性差异。Braconnier等［8］比较了121名青少年MDD对帕罗西汀和氯丙咪嗪的治疗状况，结果显示，帕罗西汀组显效率和临床总体印象的改善虽然优于氯丙咪嗪组，但差异无显著性。 舍曲林(sertraline)已被美国FDA批准用于儿童青少年强迫性障碍的治疗。回顾性资料总结和开放性研究表明，该药治疗儿童青少年MDD同样安全有效［9］。Wagner等［10］应用舍曲林治疗儿童青少年MDD的随机对照研究显示，舍曲林组无论是显效率还是抑郁症状改善程度，均明显优于安慰剂组，且总体对药物均能够耐受。 Baumgartner等［11］的回顾性分析表明，西酞普兰(citalopram)治疗合并躯体疾病、同时接受其它药物治疗的儿童青少年抑郁或焦虑障碍疗效肯定，不良反应轻微而短暂。Shirazi等［12］对30例儿童青少年MDD的开放性试验显示，经西酞普兰（10～40mg・d-1）治疗6w，91.7%的患儿抑郁症状显著改善。Wagner等［13］完成的为期8w的随机对照研究发现，西酞普兰（20～40mg・d-1）治疗儿童青少年MDD的显效率显著高于安慰剂组，且第1w末评定时疗效就显现出来。 除了起始剂量小外，儿童青少年SSRIs的用法与成人基本相同。治疗过程中，大约10～20%的患者出现不良反应，常见的有胃肠功能紊乱、多汗、头痛、眩晕、静坐不能以及食欲、睡眠和性功能改变等。这些不良反应一般与剂量大小有关，并可能随着用药时间延长而自然消退。需要注意的是，SSRIs不仅可能诱发燥狂，与其它5HT能药物合用时还可能诱发5HT综合征，后者主要表现为易激惹、意识模糊和高热。此外，像帕罗西汀等半衰期较短的SSRIs，如果突然停用，可能引起停药反应，其表现有时类似抑郁发作。为避免这种情况，在治疗结束前，一般需逐渐停药［1，5］。[!--empirenews.page--] 随着SSRIs在儿童青少年患者中的广泛应用，一些严重不良反应日益引起关注［14］。英国专家的分析表明，帕罗西汀在儿科临床验证时，自杀观念的发生率为3.4%，安慰剂为1.2%。Keller等发现，帕罗西汀治疗青少年抑郁症过程中，严重不良反应的发生率达11.8%，而安慰剂只有2.4%。美国FDA于2003年6月19日发出通报，指出该药不宜用于≤18a重度抑郁症的治疗，主要原因是由于在3项（未公开发表的）临床对照研究中，帕罗西汀治疗儿童青少年MDD的疗效并不优于安慰剂，却可能增加自杀风险。 3 其它药物 万拉发新（venlafaxine）是新一代5HT和NE回收抑制剂（SNRIs）的代表，由于其对5HT和NE回收的双重抑制作用，对抑郁症状的治疗范围更为广泛，有倾向将其作为抑郁症治疗的首选［15］。少数研究报道显示［16］，该药治疗儿童青少年MDD和广泛性焦虑障碍疗效肯定，耐受性良好[1][2]下一页 ，但对于其不良反应和安全性，还需要大样本进一步严格验证。 HaapasaloPesu等报道［17］米氮平（mirtazapine）治疗青少年MDD的开放性研究，结果显示该药疗效显著，尤其是能够快速改善睡眠，耐受性良好，在为期85d的观察期间无1例脱落。常见不良反应为疲倦、食欲增强和眩晕。 丁氨苯丙酮（bupropion）是一种新型非典型环类抗抑郁剂，有报道［18］该药对青少年ADHD伴抑郁障碍治疗有效，耐受性良好，但需随机的安慰剂对照研究加以证实。 锂盐作为增效剂与TCAs合用能够提高成年人MDD的治疗效果，有报道该药也可增强SSRIs对儿童抑郁症的疗效。近年来，新型可逆性MAOIs的出现及其对成年人MDD特别是不典型抑郁症的疗效重新唤起人们对这类药物的兴趣，但目前还没有证实它们对儿童青少年MDD确实有效。故此，只在其它各类药物治疗均无效时，才考虑谨慎使用［19］。 除了惯用的化学制剂，长期以来人们一直在努力寻求治疗抑郁症的其它药物。一种名为Hypericum perforatum的草药（又名St.John's wort，SJW）颇受关注。有几项对照研究发现，SJW的提取物对成年人轻、中度MDD的疗效优于安慰剂，
且耐受性良好。Findling等［20］对该植物制剂治疗儿童青少年MDD进行了开放性试点研究，33名患者（平均年龄10.5±2.9a）中30例完成为期8w的治疗试验，SJW剂量为450mg・d-1（22例在第4w后增加到900mg）。结果显示：在治疗第4、8w末分别有8例、25例达到显效标准，且儿童和少年疗效相近；22例完成了治疗前及治疗第4、8w末血浆5HT浓度的检测，变化无显著性差异。治疗过程中，12例出现不良反应，最常见的是眩晕、食欲增加和腹泻，也有个别出现便秘、头痛、腹痛等，一般均轻微或短暂。提示，SJW治疗儿童青少年MDD的前景可能是乐观的，值得进一步研究验证。 4 巩固和维持治疗［1，4，19］ 儿童青少年MDD容易反复发作，因此，在急性期治疗症状缓解后，所有患者均应继续进行至少6～12mo的巩固治疗，以防复燃。这期间，抗抑郁剂应维持原治疗剂量，除非有明显不良反应。医生每月会见患者1次，配合心理治疗，帮助患者应对各种压力或冲突，提高药物治疗的依从性。[!--empirenews.page--] 巩固治疗后如不考虑维持治疗，抗抑郁剂应以每周≤25%的幅度逐渐减量，最终在2～3mo内完全停用。因伴有精神病性症状而联用抗精神病药物者，急性期治疗后，抗精神病药可继续应用3mo，并在巩固治疗期逐渐减停。 维持治疗的目的在于预防复发，是否需要应依抑郁发作的次数和严重程度而定。一般情况下，单次发作、2次轻度或间隔≥5a的发作可不采用维持治疗；3次或更多次发作，特别是在短期内反复发作的，均应接受至少1～3a的维持治疗。如果没有什么禁忌症，维持治疗宜沿用在急性期应用并取得效果的药物。需要特别警惕并向家属说明的是，抗抑郁剂对儿童生长发育的长远影响目前还缺乏研究，长期使用这些药物需权衡其利益和潜在风险。