(19)中华人民共和国国家知识产权局
*CN102731362A*
(10)申请公布号 CN 102731362 A(43)申请公布日 2012.10.17
(12)发明专利申请
(21)申请号 201210236105.8(22)申请日 2012.07.09
(71)申请人南京药石药物研发有限公司
地址210061 江苏省南京市高新技术产业开
发区学府路10号(72)发明人周西朋 祝兴勇 郑兴旺 杨民民
吴希罕(74)专利代理机构南京苏科专利代理有限责任
公司 32102
代理人孙立冰(51)Int.Cl.
C07D 205/04(2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 5 页权利要求书1页 说明书5页
(54)发明名称
1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物的制备方法(57)摘要
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物（I）及其中间体的制备方法。其特征是：以化合物IV为原料，在碱性条件下，与二碳酸二叔丁酯反应；再在碱的作用下，与N-氟代双苯磺酰胺发生氟代反应得到中间体。中间体在碱性条件发生水解反应
（I）。本发明的制备方法反应条件比较温和，即得
操作简单，每步产率都比较高，制备中间体的总收率可达74％；由中间备化合物（I）的总收率为99％。
CN 102731362 ACN 102731362 A
权 利 要 求 书
1/1页
1.一种中间体化合物（XIII）的制备方法，包括：
2.一种化合物（I）的制备方法，包括：
3.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物XI制备化合物XII时，碱为NaHCO3、Na2CO3
或三乙胺。
4.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物XI制备化合物XII时，反应溶剂选自乙酸乙酯/水、四氢呋喃/水或者二氯甲烷。
5.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物XI制备化合物XII时，化合物XI∶二碳酸二叔丁酯∶碱的摩尔比为1.0∶0.9～2.0∶1.0～3.0。
6.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物XII制备化合物XIII时，碱选自双三甲基硅基胺基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；反应溶剂为四氢呋喃或者乙醚。
7.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物XII制备化合物XIII时，化合物XII∶N-氟代双苯磺酰胺∶碱的摩尔比为1.0∶1.0～2.0∶1.0～3.0。
8.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物XII制备化合物XIII时，反应温度为-70℃～-90℃。
9.权利要求2的制备方法，其中由化合物XIII制备化合物I时，化合物XIII∶碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶3.0。
10.权利要求2的制备方法，其中由化合物XIII制备化合物I时，碱为氢氧化钠；溶剂为甲醇/水。
2
CN 102731362 A
说 明 书
1/5页
1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物的制备方法
技术领域
[0001]
本发明涉及医药中间体合成领域，具体涉及1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍
生物的制备方法。
背景技术
[0002] 氟取代的氮杂环丁烷由于其独特的理化性质和体内代谢特点在药物研发领域有广泛的应用，如二肽基肽酶IV抑制剂，大麻素受体调节剂等结构中都含有氟取代的氮杂环丁烷片断。这些活性化合物的合成主要通过不同的取代基与3-氟取代的氮杂环丁烷连接，因此，1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷类衍生物将是一种具有很大市场潜力的药物中间体。
[0003] 对于1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物（I）的制备，文献报道相关化合物方法如下：
[0004] 文献J.Org.Chem.74(5)(2009)2250-2253报道化合物（I）的合成方法如下：
[0005]
试剂和收率：（a）叔丁醇钾，N,N-二甲基甲酰胺（DMF），收率：41％；（b）NH3/MeOH（甲醇），收率：77％；（c）二苯甲酮亚胺，二氯甲烷（DCM）收率：71％；（d）三乙胺三氢氟酸盐，N-溴代丁二酰亚胺（NBS），DCM，收率：69％；（e）NaCNBH3，醋酸（HOAc），MeOH，收率：74％；（f）20％Pd/C，二碳酸二叔丁酯（Boc2O），乙酸乙酯（EA），收率：62％；（g）铈铵，CH3CN/H2O，收率：74％；（h）NaIO4，RuCl3.3H2O，CH3CN/H2O，收率：47％。[0007] 该报道的合成方法存在以下不足：路线长，需要8步反应才能得到化合物（I），总
[0006]
3
CN 102731362 A
说 明 书
2/5页
收率为2.46％，收率非常低，所以不具备大规模制备的可行性。发明内容
本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮杂环丁烷衍生物的合成方法。主要解决现有化合物I的步骤长、收率低、无法大规模生产等技术问题。
[0009] 本发明制备方法以化合物（XI）为原料，在碱性条件下，与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物（XII）；第二步在碱的作用下，与N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）发生氟代反应得到新的中间体化合物（XIII）。
[0008] [0010]
[0011] [0012]
中间体化合物（XIII）在碱性条件发生水解反应即可得到化合物（I）。
上述两个反应式中由化合物XI制备化合物XII时，是在碱性条件下进行。所述碱优选NaHCO3、Na2CO3或三乙胺。该步骤反应溶剂优选乙酸乙酯/水、四氢呋喃/水或者二氯甲烷。该步骤中化合物XI∶二碳酸二叔丁酯∶碱的摩尔比优选为1.0∶0.9～2.0∶1.0～3.0。
[0014] 由化合物XII制备化合物XIII时，也是在碱性条件下。所述碱优选双三甲基硅基胺基锂（LiHMDS）、双(三甲基硅基)氨基钠（NaHMDS）、双(三甲基硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂。该步骤反应溶剂优选四氢呋喃或者乙醚。该步骤中化合物XII∶N-氟代双苯磺酰胺∶碱的摩尔比优选为1.0∶1.0～2.0∶1.0～3.0。该步骤的反应温度优选为-70℃～-90℃。
[0015] 由化合物XIII制备化合物I时，化合物XIII∶碱的摩尔比优选为1.0∶1.0～1.0∶3.0。所述碱优选氢氧化钠。该步骤反应溶剂优选甲醇/水。[0016] 本发明的制备方法反应条件比较温和，操作简单，每步产率都比较高，制备中间体化合物（XIII）总收率可达74％；由中间体化合物（XIII）制备化合物（I）的总收率可达99％，并且后处理简单，易操作，适合大规模制备。
[0013]
具体实施方式[0017] 实施例1
[0018] 中间体化合物XIII的制备
4
CN 102731362 A[0019] [0020]
说 明 书
3/5页
化合物XII的合成
在4L水中加入化合物XI(740.0g，4.88mol，1.0eq.)，加入4L乙酸乙酯，2L H2O，冰
水浴下搅拌，分批加入NaHCO3(820.6g，9.77mol，2.0eq.)，再加入Boc2O(10.8g，4.88mol，1.0eq.)，室温搅拌8h，反应结束后分液，EA萃取一次，合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物XII无色油状物793.0g，收率：75.5％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.10-4.12(d，J＝7.6Hz,4H)，3.77(s,3H)，3.33-3.40(m，1H)，1.46(s,9H)。化合物XIII的合成
[0021] [0022]
将化合物XII（80.0g，0.37mol，1.0eq.），N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）
（175.8g,0.557mol,1.5eq.）投入2L四口瓶中，加入THF500mL，溶解后，降温至-78℃左右，滴加LiHMDS（1M，670mL，1.8eq.），滴加完毕后，保温反应3h。倒入氯化铵水溶液500mL中，分出有机相，水相用EA（300mL×2）萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，柱层析（洗脱剂PE/EA）得到化合物XIII无色油状物59.3g，收率68.4％，纯度：98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.33-4.41(q，2H)，4.14-4.23(q，2H)，3.(s，3H)，1.47(s，9H)。[0024] 实施例2
[0025] 化合物I的合成
[0023] [0026]
将化合物XIII（50.0g,0.214mol,1.0eq.）投入1L四口瓶中，加入2M NaOH214mL
和甲醇100mL，20℃下反应4小时，用2N HCl调pH至酸性，浓缩后，用二氯甲烷（500mL×3）萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物I白色固体46.4g，收率99.0％，纯度：98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.54(b，1H)，4.41-4.49(q，2H)，4.20-4.28(q，2H)，1.48(s，9H)。
[0027]
5
CN 102731362 A
说 明 书
4/5页
实施例3
[0029] 中间体化合物XIII的制备[0030] 化合物XII的合成
[0028] [0031]
[0032]
在4L水中加入化合物XI(740.0g，4.88mol，1.0eq.)，加入4L四氢呋喃，2L H2O，冰
水浴下搅拌，分批加入Na2CO3(1553g，14.655mol，3.0eq.)，再加入Boc2O(1597.2g，7.32mol，1.5eq.)，室温搅拌10h，反应结束后分液，EA萃取一次，合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物XII无色油状物740.4g，收率：70.5％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.10-4.12(d，J＝7.6Hz,4H)，3.77(s,3H)，3.33-3.40(m，1H)，1.46(s,9H)。化合物XIII的合成
[0033]
将化合物XII（80.0g，0.37mol，1.0eq.），N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）
（175.8g,0.557mol,1.5eq.）投入2L四口瓶中，加入THF500mL，溶解后，降温至-78℃左右，滴加NaHMDS（1M，745mL，2.0eq.），滴加完毕后，保温反应4h。倒入至氯化铵水溶液500mL中，分出有机相，水相用EA（300mL×2）萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥后，柱层析（洗脱剂PE/EA）得到化合物XIII无色油状物52.4g，收率60.5％，纯度：98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.33-4.41(q，2H)，4.14-4.23(q，2H)，3.(s，3H)，1.47(s，9H)。[0035] 实施例4
[0036] 化合物I的合成
[0034] [0037]
将化合物XIII（50.0g,0.214mol,1.0eq.）投入1L四口瓶中，加入2M NaOH321mL
和甲醇100mL，20℃下反应4小时，用2N HCl调pH至酸性，浓缩后，用DCM（500mL×3）萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物I白色固体46.1g，收率98.5％，纯度：98％。
[0038]
6
CN 102731362 A
1
说 明 书
5/5页
H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.54(b，1H)，4.41-4.49(q，2H)，4.20-4.28(q，2H)，1.48(s，9H)。
7