PCA3基因在前列腺癌的诊断和治疗中的研究进展

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综述PCA3基因在前列腺癌的诊断和治疗中的研究进展

张其强 赵云丽 张学宝 赵海卫 王科

【关键词】 PCA3； 前列腺癌； 诊断； 治疗

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，在美国男性中发病率居首位，2017年美国前列腺随癌预计新增病例161360例,死亡26730例[1]。在我国，着人口老龄化的到来，前列腺癌发病率逐年上升，严重威胁前列腺特异性抗原（prostate 老年男性的生命健康[2]。目前，

specital antigen，PSA）是用于筛查前列腺癌的使用最广泛的生物学标志物，前列腺癌穿刺活检是临床实践中诊断前列腺癌的金标准[3]。PSA具有良好的前列腺组织特异性，但缺乏足够前列腺癌特异性。前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）和前列腺炎患者的PSA水平也会升高，导致一系列前列腺癌穿刺阴性结果，使患者接受不必要的前列腺穿刺检查，增加患者的医疗费用和心理负担。因此有必要继续探索新的生物学标记以提高诊断前列腺癌的特异性和敏感性。目前研究发现前列腺癌抗原3（prostate cancer antigen 3，PCA3）在前列腺肿瘤中高度过表达并且是最具代表性的肿瘤标志物，该生物标志物已被广泛检验并证明其应用前景[4]。本文将对前列腺癌肿瘤标志物PCA3 mRNA的研究进展进行综述。

一、PCA3的历史

1999年Bussemakers等[5]通过差别显示分析法比较正常和癌变前列腺组织中mRNA 的表达方式发现前列腺癌基因，PCA3是定位于第9号染色体上（9q21-22）的非编码信使核糖核苷酸片段,有极高的前列腺癌特异性。Schroder等[6] 应用Northern blot分析和实时定量逆转录聚合酶链反应（real-time quantitative reverse transcription polymerase chain reaction，QT-PCR）分析表明：95%的前列腺癌患者中发现PCA3基因的特异性表达，PCA3基因在正常前列腺组织和前列腺增生组织中仅少量表达甚至不表达，在其他正常组

织、肿瘤组织（胃肠肿瘤、子宫肿瘤、卵巢癌、乳房肿瘤）中均不表达，提示PCA3基因是检测前列腺癌的一种高特异性生物学标志物。

二、前列腺癌抗原3（PCA3）的临床适用性1.早期发现前列腺癌

前列腺特异抗原PSA对于早期前列腺癌的检测具有较高的敏感性，但其特异性不高，目前PSA的主要局限性仍然是在首次或重复前列腺穿刺阴性率较高，增加了患者的痛苦和经济负担[7]。因此，PCA3应用最重要的临床原理之一就是减少不必要的前列腺穿刺活检。

Pang等[8]评估了PCA3mRNA在226例重复前列腺穿刺活检患者中的诊断能力，证实了PCA3在预测前列腺癌P=0.008）阳性结果方面优于PSA（AUC：0.68 vs 0.52；。在使用PCA3评分35作为阈值时，其诊断灵敏度，特异度和优势比分别为58％，72％和3.6％。同时，与早期研究结果相比较，发现侵袭性前列腺癌[（Gleason评分（GS）<7 vs GS>7]的PCA3评分没有显著差异。

认Ploussard等[9]进行了欧洲多中心研究的亚组分析，为PCA3作为重复前列腺穿刺结果的单变量预测因子，比fPSA百分比更有优势（AUC：0.69 vs 0.57）。Hansen等[10]对加入PCA3评分的初始前列腺穿刺预测模型在其避免不必要的活检而不会遗漏高等级前列腺癌的能力方面进行了测试，结果显示在取定预测模型阴性概率阈值为20％时，只有2％的高级前列腺癌患者会被遗漏，同时避免高达55％的不必要的前列腺穿刺活检。

总之，PCA3作为前列腺癌诊断的可靠预测因子，表现出优于PSA和fPSA百分比的优势，结合既定的风险因素，PCA3提高了诊断的准确性和适用性，帮助临床医师在

DOI： 10.3877/cma.j.issn.1674-3253.2019.03.016基金项目： 国家自然科学基金项目（81372367）

作者单位： 2000 山东，青岛大学附属烟台毓璜顶医院，青岛大学附属医院通信作者： 王科，邮箱：wangke6910@sina.com

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中华腔镜泌尿外科杂志(电子版)2019年6月第13卷第3期 Chin J Endourol(Electronic Edition), June 2019, Vol. 13, No. 3已经达到前列腺穿刺既定标准，例如PSA升高，直肠指检（directeral rectun examination，DRE）异常的男性制定前列腺穿刺决策。

2.筛查和主动监视

PCA3目前作为欧洲前列腺癌筛查随机研究试验中的第一线筛查试验。虽然PCA3评分≥10表明阳性预测值为17.1%，而PSA≥3.0 μg/L的阳性预测值为18.8%。但是，PCA3与PSA相比，大大减少了早期癌症（32％vs 65％）和严重癌症（26％vs 58％）遗漏[11]。

最近，Tosoian等[12]随访前列腺穿刺患者发现Gleason评分升高患者的PCA3评分中位数呈上升趋势（72 vs 50.8；P=0.08）。但是，在多变量Cox回归分析中，PCA3并不能作为前列腺癌进展的危险因素（P=0.15）。考虑到样本数量较少（n=38）和PCA3在首次诊断时仅评估一次但在随访活检期间未重复评估的，迄今为止能够充分证明PCA3在前列腺癌患者主动监测中的应用的有效性的证据还没有提出。由于PCA3作为评估前列腺癌侵袭性的检测指标存在争议[13]，因此其在主动监测期间用于患者的疾病进展风险评估的作用需要进行更深入的研究。

3.肿瘤体积、病理分级和分期的预测

由于PCA3在前列腺癌组织中高度过表达并且能够提高前列腺穿刺结果阳性的预测度，因此集中进行了其预测前列腺病理分期和肿瘤侵袭性判断的潜在能力的研究。Bostwick等[14]首先报道了基于uPM3™测试的PCA3预测的24例接受前列腺癌根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）的患者病理结果，评估的RP标本显示，PCA3与基于PSA或可疑DRE发现诊断为前列腺癌的男性RP标本相比，癌症体积、位置、分期和Gleason评分没有差异。Nakanishi等[15]测定分析83份前列腺切除样本，报告了尿PCA3评分与肿瘤体积（tumor volume，TV），Gleason评分和预测的小体积疾病（TV<0.5 ml）显著相关（AUC：0.76），使用PCA3评分25作为阈值来预测小体积肿瘤与低级别（Gleason<7）肿瘤，其敏感性和特异性分别为70％和73％。Whitman等[16]研究确认PCA3与肿瘤体积的相关性并将其确定为包膜外浸润的预测因子（P<0.01）。Hessels等[17]对132例患者的PCA3与病理分级的研究结果显示，PCA3评分与肿瘤体积和病理分期无显著相关性 。

目前，Auprich等[18]对尿PCA3与临床病理特征相关性研究表明，当加入PCA3因素时，小体积前列腺癌诊断多变量AUC面积增加3.9%，另一方面，PCA3与包膜外外侵犯和精囊浸润等不良特征之间没有显著相关性。基于随着肿瘤去分化的增加，前列腺癌细胞变得更具侵入性，因此在

DRE后更容易脱落到前列腺的导管系统中，体积大的前列腺癌脱落更多肿瘤细胞进入尿液的假设，认为更高的PCA3评分与更具侵袭性的癌症相关。但是，Whitman等[16]认为，随着Gleason评分升高，肿瘤逐渐丧失其腺体分化和腺体导管的形成，使DRE后前列腺癌细胞无法脱落至尿液中，大体积的癌组织的癌细胞也无法在尿液中找到，因此，尿液检查PCA3不能够准确预测前列腺癌组织的大小和前列腺癌的病理分级。

总之，对目前基于尿液PCA3的对前列腺癌预后评估的研究相对较少，PCA3具有地预测小体积和低级别的前列腺癌的作用。然而，PCA3水平与前列腺癌晚期进展无显著相关，并且在预测肿瘤侵袭性方面的价值有限。

三、新观点

1.前列腺癌抗原3与新生物标志物的组合

由于PCA3对前列腺癌有高度特异性并且是预测前列腺穿刺结果的强有力标志物，因此其与其他新肿瘤标志物的组合使用可以进一步提高其诊断准确性。Hessels等[19]在108例接受前列腺穿刺患者的前列腺指诊（DRE）后的尿跨膜丝氨酸蛋白酶基因（TMPRSS2-ERG)致癌基因与尿PCA3联合研究时发现，TMPRSS2-ERG融合转录物仅在59％的原发性前列腺癌组织标本中发现，TMPRSS2-ERG融合转录物和PCA3（截止值：48）分别为37％和62％。两种标记物的组合使灵敏度提高到73％，而特异度显著降低了63％。Sequeiros等[20]对215例前列腺穿刺后患者的尿沉渣中使用PCA3和前列腺特异性G蛋白偶联受体联合检测，与单独测试的每种生物标志物相比，联合检测报告在假定灵敏度为90％的基础上使诊断特异性提高了44％。如果这些结果可以通过进一步研究得到证实，包括PCA3在内的新生物标记物的组合可能会为前列腺癌的早期检测和分期提供一个全新的视角。然而，由于迄今为止大多数与PCA3组合的标志物仍处于试验阶段，因此仍需要评估哪种标志物组合与已建立的标志物相比具有提高预测能力的最大潜力。

2.循环肿瘤细胞中前列腺癌抗原3的检测

前列腺癌患者外周血检测到循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC），预示着患者预后较差，应用CellSearch系统可以对CTC进行计数，检测CTC特异性肿瘤标志物PCA3，可以推测肿瘤恶性程度、分期，甚至预测患者的治疗效果[21]。2008年Vaananen等[22]首先采用定量RT-PCR技术，对67例前列腺癌患者外周血中PCA3 mRNA进行检测，其中包括23例局部晚期患者，以及9例远处转移患者，发现仅有2例患者在外周血中检测PCA3 mRNA。但与之相反，Neves等[23]通过检测40例前列腺癌患者术前外周

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血样本，发现有25例（62.5％）患者外周血检测到PCA3 mRNA表达，而40例BPH患者中，发现仅15例（37.5％）患者外周血PCA3 mRNA检测阳性。Jost等[24]报道了类似的发现，发现17例雄激素依赖性前列腺癌患者外周血CTC细胞PCA3表达阴性；16例雄激素非依赖前列腺癌患者中有5例（31%）患者外周血CTC细胞为PCA3阳性，这就预示着去势抵抗性前列腺癌患者外周血CTC细胞可能高表达PCA3基因。总之，检测前列腺癌外周血CTC细胞PCA3 mRNA简单、可行，但目前的研究结果对于前列腺癌患者预后的判定尚不明确，需进一步开展相关研究。

3.前列腺癌抗原3作为一种新型基因治疗目标驱动自杀基因表达的PCA3启动子区的组合可作为治疗的前列腺癌的新疗法，理论上，这种组合的治疗构建体相互作用并最终诱导前列腺癌组织中的细胞死亡，并且非恶性和非前列腺细胞不会受到这种高度特异性治疗方式的影响。基于这个概念，Fan等[25]开发了一种溶瘤腺病毒（Ad.DD3-E1A-IL-24），其中复制由携带治疗基因白细胞介素（IL）-24的PCA3 DD3启动子驱动，已经在DU-145细胞系和裸鼠中的DU-145异种移植肿瘤中研究了其体外和体内作用，在6只治疗的小鼠中，肿瘤在50 d内完全消除，更值得注意的是，所有小鼠都存活至实验结束。尽管Ad.DD3-E1A-IL-24在体外和体内的治疗效果存在较大的差异，但该研究已证明“Gene-ViroTherapy”在小鼠的早期小体积、单肿瘤模型研究中具有优异的抗肿瘤效果。因此，未来应对PCA3在前列腺癌基因治疗中的潜在作用进行进一步研究。

四、结论

基于血清PSA水平升高和/或可疑DRE异常的患者，PCA3已显示其帮助指导临床医师对患有前列腺癌风险的男性进行前列腺穿刺检查选择决定的作用。理想状态下，PCA3将与其他已建立的前列腺癌风险因子结合使用，以结合每个标志物的优势，专注于早期诊断前列腺癌，提高前列腺癌的治愈率。目前PCA3用于预测前列腺癌病理分期的作用仍存在争议，它与接受前列腺癌根治术的患者晚期癌症进展和前列腺癌侵袭性无关。PCA3尿液检验主要适应于初次前列腺穿刺活检阴性患者是否需要或重复前列腺穿刺检查的选择判断，但其成本效益仍有待评估。最后，开发定位于PCA3启动子的高度特异性前列腺癌基因治疗为前列腺癌基因治疗提供了新的方向。

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（收稿日期：2018-10-18）

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（本文编辑：阮星星 李文标）

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